人类染色体的常见情况
21三体综合征在国内常被称为先天性白痴，是报道最早，也是最常见的染色体畸变综合征。1866年，英国医生Langdon Down首次对此病例进行了临床描述。1959年，法国细胞遗传学家勒尤尼等人证实了该病的病因是一条额外的G染色体。后来大多数学者认为该病患者最多的是染色体21。在1965中，Yunis等人通过放射自显影证明了22号染色体实际上是这种疾病最常见的患者。1971年的巴黎会议为了照顾到之前记载的先天性白痴是21三体，特意更改了21和22号染色体的编号。
新生儿21三体综合征的发病率为1/600 ~ 1/800。其主要临床表现:患者面部特别暗淡(图2-6-17)，如鼻低、眼距宽、眼裂小、外眼角上倾、内眦赘皮、虹膜发育不全、斜视等。耳朵小，常低，耳廓畸形。下颌小，口常半开，舌头大而外伸，流口水。四肢过度屈曲，肌张力低，故又称软白痴。手指短，小指内折，中节指骨发育不良。约50%的患者伴有先天性心脏病，其中室间隔缺损约占一半。患者常有皮纹改变，如穿手(1/2 ~ 1/3)，atd角增大。所有患者均表现出不同程度的生长迟缓。男性患者可能有隐睾，但没有人生育过。女性患者偶尔有生育能力，1/2的孩子会生病。患者的IgE水平较低，容易发生呼吸道感染。患者急性白血病发病率明显高于对照组(10 ~ 20倍)。
精神发育迟滞是21三体综合征最突出、最严重的表现。智商通常在25到50之间。智力较好的患者可以学习阅读或做手工；他们可以通过培训学会做更多的工作。穷人在语言和生活自理方面有困难。
性格活泼、讨人喜欢、容易模仿、喜爱音乐的孩子，行为却趋于刻板，抽象思维能力受损最大。
21三体综合征的诊断主要依靠染色体检查。根据患者核型的不同，可分为以下三种类型:
(1)21三体患者约92.5%属于此类型。患者的核型为47，XX(XY)，+21(图6-18)，即比正常人多一条染色体21。该病的主要原因是配子形成过程中染色体21不分离。有研究表明，21三体患者中，80%是由于母亲的生殖细胞在减数分裂过程中未分离(其中80%处于第一次减数分裂阶段)，20%是由于父亲的生殖细胞在减数分裂过程中未分离(其中60%处于第一次减数分裂阶段，40%处于第二次减数分裂阶段)。
21三体综合征的发病率随着母亲年龄的增长而增加。根据Carter和Evans的统计，35岁以上女性生育21三体综合征的几率明显增加，45岁以上女性生育21三体综合征的几率更明显(表6-1)。这可能与高龄孕妇卵细胞容易发生染色体分离有关。有资料显示，父亲的年龄也与这种疾病的发病有关。当父亲超过39岁时，生孩子的风险增加。但是，这方面的意见还不是很一致。
(2)嵌合型少见，约占先天愚型患者的2.5%。这种类型的原因是胚胎发育早期受精卵卵裂过程中染色体21不分离。患者的核型为46，XX(XY)/47，XX(XY)，+21。如果染色体分离发生得越早，异常细胞系的比例越大，临床症状越重，反之亦然。所以这类患者的临床症状大多没有21三体那么严重和典型。
(3)易位患者约占所有先天愚型患者的5%。其特点是冗余染色体21不是独立存在的，而是通过罗伯逊易位转移到D组或G组的一条染色体上。因此，这些患者的体细胞染色体总数仍为46，但实际上一条染色体上附加了一条额外的染色体21，从而表现出与典型的21三体相同的临床症状。D/G易位是最常见的先天性白痴类型。比如14/21易位，患者的核型是46，XX(XY)，a 14，+t(14q；21q).即缺少一条染色体14，长臂14和长臂21形成一条易位染色体。这种易位约有3/4是新的，1/4由父母一方遗传。在后一种情况下，母亲比父亲更有可能是易位携带者。易位携带者的核型为45，XY(XX)，14，-21，+t(14q；21q).虽然染色体总数少了一个，但在遗传物质总量上与正常人差别不大，基本处于平衡状态，所以也叫平衡易位携带者。这类携带者可以没有外貌异常，但与正常人结婚后所生的女儿中，1/4为正常人，1/4为易位型先天愚型患者，1/4为易位携带者，1/4缺一个2655。
21三体综合征胎儿中有3/4在妊娠期发生自然流产，且多发生在妊娠早期，仅有约1/4胎儿能存活至出生。患者出生后平均预期寿命为16.2岁，50%在5岁前死亡，8%可超过40岁，2.6%超过50岁。(喵喵综合征)
在1963中，勒尤尼等人首先报道了三个病例，染色体异常是5号染色体短臂的部分缺失。发病率为新生儿的1/50000，居常染色体结构异常儿童之首，女孩多于男孩。
这种综合征最重要的临床特征是孩子哭得像猫一样，所以也叫喵喵综合征。精神发育迟滞、生长迟缓的患者。头小，圆月形脸，眼距宽，外眼角斜。低耳朵，小下巴，腭裂。约50%的病例有先天性心脏病、并指和髓关节变白。核型为46，XX(XY)，del(5)(p15)。这说明患者5号染色体短臂部分缺失，缺失断裂点在p15，即短臂1远离5区的部分已经缺失。(1)先天性睾丸发育不全综合征(Klinefelter综合征)
麻省总医院的Klinefelter和他的同事在1942中首次描述了这种综合征，因此被称为Klinefelter综合征。在1956中，Bradbury等人发现这类患者X染色质(巴尔小体)呈阳性。在1959中，Jabobs和Strong确认患者的核型为47，XXY(图6-20)。即比正常男性多一条X染色体，也称为47XXY综合征。
该病在男性新生儿中的发病率为0.13%。即850人中有l名患者，占男性不育的1/20。患者的主要临床特征是:患者外貌为男性，儿童期无症状，青春期开始后症状越来越严重。这个病人身材苗条，身体虚弱。有男性外生殖器，阴茎短小，睾丸小或隐睾。睾丸组织切片显示，肾小管呈玻璃样变，不能产生精子，故不育。约25%的患者到青春期可发育成女性乳房。腋毛和阴毛稀少或无；胡须稀疏，喉结不明显，皮下脂肪发达，皮肤细腻如女人，气质体态趋于女性化。部分患者有智力障碍，但大部分智力正常。有些病人精神不正常或容易患精神分裂症。患者的母亲通常年龄较大。80% ~ 90%患者的核型为47，XXY；约10% ~ 15%为嵌合型，常见核型为46，XY/47，XXY；46，XY/48，XXXY等。如果嵌合体患者中46，XY正常细胞比例较大，临床表现较轻，可有生育能力。还有48，XXXY；49，XXXXY等。由于多余X染色体的作用，X染色体越多，症状越严重。
47，XXY产生的原因约有60%是由于其母生殖细胞形成过程中减数分裂时X染色体未分离。40%是因为父亲的XY染色体没有分离。
疾病确诊后，青春期进行雄激素替代治疗，可促进第二性征的发育，改善患者的心理状态。如果疗效不好，不要长期使用。男性乳房发育可以手术切除。
(2)先天性卵巢发育不全综合征(特纳综合征)
在1938中，Turner报告了7例身材矮小、性发育不成熟、蹼颈和肘外翻的女性。1954 Polani等人发现，许多特纳综合征病例存在X染色质阴性和卵巢发育不全。直到1959，福特才发现患者的核型为45，x，这是最早发现的性染色体异常。所以特纳综合征也叫45，X或45，XO综合征。
新生女婴特纳综合征的发病率为1/250 o-1/5000。在自然流产胚胎中，发生率可高达7.5%。根据资料推测，45，X胚胎98%会自然流产，轻度发育异常者只有2%左右能存活。
患者外貌为女性，身材矮小(120 ~ 140 cm)，发际线较低。约50%的患者有蹼颈、面部僵硬、肘外翻、盾胸、乳房间距宽、乳房至青春期未发育、乳头发育不良、索状性腺、婴儿外生殖器和原发性闭经。有些病人有智力障碍。核型分析显示患者的核型为45，X、X染色质和Y染色质均为阴性(图6-21)。其中约15%为嵌合体，核型为45，X/46，XX。当异常核型比例较小时，临床体征不典型，如身材矮小、原发闭经、索性腺等。，部分患者可能会出现月经。如果46，XX细胞占优势，表现型看起来像正常个体，可以怀孕，但生育力降低。
其原因是，在配子形成过程中，父母中的一方没有分离性染色体。约75%的染色体丢失发生在父方，约10%发生在合子后的早期卵裂，产生各种嵌合体。除少数患者在新生儿期因严重畸形死亡外，一般都能存活。青春期用性激素治疗，可促进第二性征和生殖器官的发育，月经来潮，改善患者的心理状态。有些人用低剂量的雌激素、雄激素和生长激素治疗身材矮小。每种药物可能在短期内有效，但对大量患者的治疗仍在研究中。
(4)x三体综合征和多x综合征
1959年，雅各布斯等人首次描述了具有三条X染色体的女性，并称之为超女性。这是女性常见的染色体异常。新生女婴发病率约为1/1000。在女性精神病人中约占4/1000。X三体女性无明显异常，约70%病例青春期第二性征发育正常，可生育。约30%的患者有月经不调、原发性或继发性闭经或绝经过早、乳房发育不良、卵巢功能异常等现象，约2/3的患者智力略低，易患精神疾病。除47，XXX外，部分患者有嵌合体核型，症状一般较轻。理论上，47，XXX雌性的一半后代应该有47，XXX或47，XXY核型。但实际上，10 47，XXX以上女性所生的30多个孩子核型正常。对这一现象的解释是，在女性的第一次减数分裂中，带XX的核几乎总是进入极体而被淘汰。也有4条甚至5条X染色体的患者。一般来说，X染色体越多，智力损伤和发育畸形越严重。一些数据显示，这种疾病患者的母亲比对照组的年龄更大。几乎所有额外的X染色体都来自母体减数分裂的不分离，而且主要在第一次。
(5) XYY综合症
1961最早是由桑德伯格等人报道的，也被称为超级雄性。1965年，Jacob等人对197名收监的有暴力行为倾向的男性服刑人员进行染色体检查，发现有7例是此类患者，并提出两条Y染色体的存在可能与侵害有关，从而引起人们的关注。
男性发病率约为1/750 ~/1500。监狱和精神病院的男性发病率相对较高，约占3%。该病的主要临床表现多为正常表型的男性，身材高大，常超过180cm，发病频率随个人身高的增加而趋于增加。大多有生育能力，偶有尿道下裂、隐睾、睾丸发育不全、生精过程障碍、生育能力下降。这些患者智力正常，但脾气暴躁、粗鲁无礼、行为过激，经常犯下攻击性罪行。此时脑电图显示异常，犯罪年龄相对年轻，平均13.438+0岁。
除了47，XYY核型外，还有48，XYYY；49、XYYYY型患者，但少见。这类患者比较急躁，智力发育差，手指畸形。
47.XYY核型的成因主要是由于父亲精子形成的第二次减数分裂时Y染色体没有分离。有报道说两个男人比如47，XYY，各生了一个47，XYY的儿子。
第三，脆性X染色体综合症
1968 Lubs在一个家族性X连锁精神发育迟滞家系中发现首例脆性X染色体综合征。但是直到Girand和Harvey在1976和1977才确定了这个脆弱的X染色体和智力低下的关系。脆性X染色体(fra X)是指Xq27.3处的染色体呈丝状，导致其连接末端呈卫星状结构。因为这种丝状部位容易断裂，所以称为易碎部位。脆性X染色体综合征是发病率最高的X连锁精神发育迟滞综合征，仅次于唐氏综合征。
此病主要见于男性，发病率为1/1250。因为男性是半合子，只要X染色体上有脆性位点就可以表现出该病。约10 ~ 20%的男性精神发育迟滞病例是由该综合征引起的。以前认为女性携带者的表现型是正常的。但已知约1/3的女性杂合子有轻度精神发育迟滞。据估计，女性携带者约占女性人口的0.5‰。
男性患者最典型的临床表现为:中重度精神发育迟滞，智商0 ~ 50。睾丸大，语言障碍，五官特别，耳朵大，头围比正常人大，下颌骨突出，面中部发育不良。
现已证明，脆性X染色体综合征的遗传基础不是染色体断裂，而是DNA扩增，这是由于X染色体脆性部分存在大量GGG(精氨酸编码)序列所致。正常人该位点的GGG重复次数为30 ~ 40次，而脆性X染色体综合征患者的GGG重复次数高达数百次甚至数千次。雌雄同体是指部分患者的性腺、内外生殖器官和副性征存在不同程度的雌雄同体。
(1)真两性畸形
患者既有雌雄同体性腺，约40%的患者一侧有卵巢，另一侧有睾丸。40%的一侧是卵巢或睾丸，另一侧是卵巢睾丸；约20%的患者两侧都有卵巢睾丸。外生殖器和第二性征不同的患者介于两性之间，外貌可以是男性也可以是女性。真两性畸形的核型可以是46，XX，46，XY或46，XX/46，XY。
(2)假两性畸形
患者体内只有一种性腺，但外生殖器具有两性特征。如果性腺为精巢，则为男性假两性畸形；如果性腺是卵巢，就是女性假两性畸形。其原因要么是性发育期间性激素水平异常，要么是胚胎发育期间母体激素异常(如大量使用黄体酮保护胎儿)。男性假两性畸形称为女性化，其核型为46，XY，X染色质阴性，Y染色质阳性。可分为两类:雄激素不敏感综合征(睾丸女性化综合征)和不完全男性假两性畸形。前者具有明显的外生殖器女性化和第二性征；后者较轻，表现为男性，阴茎短小，睾丸小或隐睾，乳房发育为女性。女性假两性畸形的核型为46，XX。x染色质为阳性，y染色质为阴性。先天性肾上腺增生(AR)很常见。其中21羟化酶缺陷(ⅰ型)最常见，其次是11羟化酶缺陷(ⅱ型)。部分患者还伴有水盐代谢紊乱。
药物或手术治疗可以部分改善两性畸形患者的临床表现。