盐酸吡格列酮胶囊的药代动力学

据国外文献报道，1次/天口服24小时后，总吡格列酮(吡格列酮及其活性代谢产物)的血清浓度仍然较高。在7天内，吡格列酮和总吡格列酮达到稳态血清浓度。在稳态时，吡格列酮的两种药理活性代谢物，代谢物ⅲ (M-ⅲ)和ⅳ (M-ⅳ)的血清浓度达到或超过了吡格列酮的水平。在健康志愿者和二型糖尿病病患者中，吡格列酮占吡格列酮总峰浓度的30% ~ 50%，占血药浓度-时间曲线下面积(AUC)的20% ~ 25%。当分别给予1.5mg/天和30mg/天时，吡格列酮和总吡格列酮的峰值血清浓度(Cmax)、AUC和血清浓度(Cmin)成比例增加。但当剂量为60mg/天时，吡格列酮和总吡格列酮的增加量略低于此比例。吸收:口服后，空腹30分钟后可在血清中检测到吡格列酮，2小时后可达峰浓度。食物会将达峰时间延迟到3 ~ 4小时，但不会改变吸收率。分布:单剂量后吡格列酮的平均表观分布体积(Vd/F)为0.63+0.41(均值+标准差)L/kg体重。在人血清中，吡格列酮蛋白的结合率很高(]99%)，主要与血清白蛋白结合，也与其他血清蛋白结合，但亲和力较低。代谢物M-ⅲ和M-ⅳ与血清白蛋白的结合率也很高(]98%)。代谢:吡格列酮通过羟基化和氧化代谢，代谢产物也部分转化为葡萄糖醛酸或硫酸结合物。在二型糖尿病的动物模型中，代谢物M-ⅱ、M-ⅳ(吡格列酮的羟基化衍生物)和M-ⅲ(吡格列酮的酮类代谢物)都具有药理活性。反复给药后，人血清中除吡格列酮外，主要药物形式为M-ⅲ和M-ⅳ。在稳定状态下，吡格列酮在健康志愿者和二型糖尿病患者中占总峰血药浓度的30% ~ 50%，占总AUC的20% ~ 25%。当与人P450或人肝微粒体孵育时，吡格列酮主要形成M-ⅳ和少量M-ⅱ。在吡格列酮的肝脏代谢中，细胞色素P450的主要同工酶为CYP2C8和CYP3A4，包括主要分布于肝脏外的CYP1A1在内的许多其他同工酶也参与代谢。酮康唑在体外可以抑制相同摩尔浓度的吡格列酮高达85%的肝代谢。当与人P450肝微粒体孵育时，吡格列酮不抑制P450活性。尚未进行人体研究来确定吡格列酮是否能诱导CYP3A4的产生。排泄和清除:空腹给药后，约15%至30%的吡格列酮出现在尿液中。排出的药物主要是代谢产物及其结合物，而吡格列酮的肾清除率可以忽略。据研究，大多数口服药物以原型或代谢物的形式排泄到胆汁中，从粪便中清除。吡格列酮和总吡格列酮的平均血清半衰期分别为3 ~ 7小时和65438±06 ~ 24小时。吡格列酮的表观清除率(CL/F)为5～7升/小时。特殊人群肾功能不全:中度肾功能不全(肌酐清除率30-60ml/min)至重度肾功能不全(肌酐清除率[30ml/min])的患者，吡格列酮、M-ⅲ、M-ⅳ的血清清除半衰期与正常人相同。肾功能不全患者无需调整用药。肝功能不全:与正常对照组相比，肝功能不全(Child-Pugh B级或C级)患者吡格列酮和总吡格列酮的平均峰浓度下降约45%，而平均AUC值不变。如果患者有活动性肝病的临床证据或血清转氨酶(ALT)水平超过正常上限的2.5倍，则不应使用盐酸吡格列酮进行治疗(见主要项目，对肝脏的影响)。老年人:与年轻人相比，健康老年人的吡格列酮和总吡格列酮血药浓度峰值无明显变化，AUC值略高，最终半衰期略长。这些变化没有重要的临床意义。儿童:儿童的药代动力学数据不详。性别:在女性中，平均Cmax和AUC值增加了20%至60%。盐酸吡格列酮可以改善男性和女性的血糖控制，无论是单独使用还是与磺脲类、二甲双胍或胰岛素联合使用。在对照临床试验中，糖化血红蛋白的基线浓度，即血红蛋白A1C(HbA1C)，女性比男性下降更多(HbA1C的平均差异为0.5%)。为了达到良好的血糖控制，治疗应个体化，但没有必要仅仅因为性别差异而调整剂量。种族:尚未获得不同种族的药代动力学数据。