为什么ALK这么“热”？(1)ALK基因概述

ALK是一种什么样的基因？

间变性淋巴瘤激酶(ALK)是受体酪氨酸激酶，被认为是肿瘤的驱动基因。其突变会改变自身激酶活性，进而激活下游信号分子，导致细胞增殖调控的紊乱，从而导致肿瘤的发生。

ALK的体细胞变异主要包括融合和突变。ALK融合已在肺癌中研究，相关小分子靶向药物也已开发，ALK突变已在胶质瘤中研究。

人类ALK基因位于染色体23.2-P23.1，其编码的ALK是一种跨膜蛋白，含有信号肽和两种甲基多巴-A5蛋白-受体蛋白酪氨酸磷酸酶(meprin，A5蛋白，受体？蛋白酪氨酸磷酸酶mu (MAM)结构域，低密度脂蛋白(a？低密度脂蛋白a类(LDLa)结构域，甘氨酸富集区；C端面向细胞，包含近膜区和TK结构域(酪氨酸激酶结构域)。

01?ALK？基因融合

ALK基因的融合意味着ALK与其他基因的断裂和融合。ALK融合蛋白翻译后构象发生变化，影响其磷酸化，导致肿瘤。在大多数正常细胞中，ALK是不活跃的。当ALK基因发生突变时，往往会导致蛋白的异常激活及其在不表达ALK蛋白的组织中的表达，从而导致肿瘤的发生。非小细胞肺癌是与ALK融合相关的最常见的肿瘤。大约5%的非小细胞肺癌患者对ALK融合呈阳性。其融合伴侣为棘皮动物微管相关蛋白like 4 (EML4)，ALK编码膜区10外显子通过不同断点与EML4不同外显子融合，在非小细胞肺癌可形成13种ALK融合蛋白。

02?ALK基因突变

在大多数正常细胞中，ALK是不活跃的。当ALK基因发生突变时，往往会导致蛋白的异常激活及其在不表达ALK蛋白的组织中的表达，从而导致肿瘤的发生。ALK突变可以大大提高其激酶活性，参与肿瘤的发生。ALK突变使自身异常激活，影响下游信号通路中PI3K/AKT/mTOR和MAPK的功能，进而使MYCN过度表达，细胞过度生长而不能正常凋亡，最终形成肿瘤。ALK基因的突变也会影响AKT、ERK1/2、STAT3等增殖相关的信号转导通路。目前，关于ALK突变的报道大多集中在神经母细胞瘤上。平均确诊年龄约17个月，该病诊断难度较大。在大多数遗传性NB患者中可以检测到由ALK基因TK结构域突变引起的ALK异常激活。散发病例中约10%的患者可检出ALK的错义突变。

参考资料:

DOI:10.3872/j . ISSN . 1007-385 x . 2018 . 09 . 017