儿童智力迟钝案例
1病史
孩子，男，8岁，湖南人，2065438+2004年9月？智力低下，语言发育迟缓，身材矮小，面部发育不良？来我们医院治疗吧。
婴儿出生于39+1周，出生体重2920克。无出生窒息史。
孩子运动发育正常，3个月抬头，7个月独坐，12个月独站，2岁独走。8岁时，孩子身高103.3 cm，坐高60.0 cm，体重16.45 kg。
这孩子智障，不会说话。
否认出生缺陷家族史、毒物和辐射暴露史、药物史，否认亲属有遗传病史。
2体检
孩子额头扁平，发际线高，中低耳短。第二性征发育表现为胡须ⅰ期、腋毛ⅰ期、阴毛ⅰ期、外生殖器ⅰ期、双侧睾丸小于1 ml，无遗精。
3.辅助检查
叶骨龄5.3岁，R系列分数135。
生长激素药物激发试验提示完全生长激素缺乏。
脑部核磁共振显示没有异常。
外院心电图正常。
串联质谱(色谱)在筛查常见遗传和代谢性疾病中未见明显异常。
4经过诊断和治疗
患儿家属知情并签署知情同意书后，进行基因检测。
①细胞遗传学检测
方法:采集患儿及其家长的外周血，接种于含植物血凝素的培养基中进行培养。按常规操作制备染色体，进行G显带。选择400条带以上的核型进行分析，核型描述见“2013人类细胞遗传学国际命名系统(ISCN)”。
结果:G显带核型分析显示，患儿的核型为46。XY，t(4；15)(p 14；q 26.1)；孩子母亲和父亲的G显带核型分析结果正常，说明孩子是染色体新发4和15易位，如图1。
图1儿童外周血G显带核型分析
箭头:4p末端和15q末端易位。
②芯片上单核苷酸多态性(SNP)检测。
方法:取儿童静脉血2 ml，用EDTA抗凝，提取外周血全基因组DNA。由美国Affymetrix公司提供的Cyto Scan 750K SNP-Array(包含约200000个SNP和550000个CNV探针)用于检测整个基因的拷贝数变异。取250 ng完整基因组DNA，按照标准检测流程进行实验:Nsp I消化、接头连接、聚合酶链反应扩增、产物纯化、片段化、标记、杂交。Affymetrix Fluids Stations 450dx用于洗涤，Affymetrix 7G扫描仪用于扫描，扫描信号通过Affymetrix CHAS软件进行分析。
结果:儿童高密度SNP-ARR芯片结果为ARR[Hg 19]4q 13.1q 13.3(63，042，514-74，655，453)？1，在4q13.1q13.3，有约11.6 Mb的删除，家长检测结果正常。
③鱼类检测
方法:采用特异性探针RP 11-1111019(CHR 4:67586902-677811238)。特异性探针RP 11-350 c22(CHR 4:57716-216840，153 kb，红色信号)，特异性探针RP 11-159 a22(CHR 15:185524560-65560绿色信号)，特异性探针RP 11-90e 5(CHR 15:100030325-100216834，10。将儿童外周血淋巴细胞培养的细胞悬液制成切片，并对切片进行预处理。按照试剂说明书的步骤对探针和染色体进行变性、杂交、洗涤和DAPI染色，并在荧光显微镜下观察杂交信号。
结果:在孩子中期，探针FISH结果显示1染色体4Q1119缺失探针RP 11-65448。另外，染色体4rp 11-350 c22(4p 16.3)的探针易位到染色体15的长臂末端，形成衍生染色体15，rp11-90e15(。同时，FISH结果也验证了4q13.2缺失染色体和衍生染色体4是同一条染色体，如图2所示。
图2儿童中期探针的FISH分析结果
答:
绿色:4q35.1区域特异性探针；
棕色:4q13.2区域特异性探针；
箭头分别显示4号染色体和相应片段缺失正常染色体。
乙:
绿色:15q26.3区域特异性探针；
棕色:4q13.2区域特异性探针；
红色:4p16.3区域特异性探针；
1染色体4p16.3缺少探针信号，易位到15染色体末端。
5最终诊断
4q13.1-13.3微缺失。
6讨论
精神发育迟滞在人群中的发病率约为3%，遗传因素约占40%，其中染色体异常和单基因疾病分别占25%和10%。染色体异常可以通过传统的核型分析和微阵列分析技术来检测。染色体异常可检出5 ~ 10 MB以上的片段异常；但受限于检查员的经验、中期染色体的质量以及异常片段本身的结构。本研究中儿童4q13.1-13.3的缺失片段大小为11.6 Mb，检测时未发现。原因是患者发生了染色体易位，首先想到的是易位染色体打断了基因，导致了患者的表型异常。另外，4号染色体的长度为190 Mb，当4q13的深带变窄时，很容易被忽略。微阵列分析技术可以分析全基因组和亚微观结构异常，目前这种技术可以解释近30%的智力低下原因。2010美国医学遗传学协会推荐将染色体芯片作为精神发育迟滞和生长迟缓患者的一线检测手段，笔者的研究也证实了这一点。这项研究进一步强调了染色体芯片检测对这类患者的重要性。
关于4号染色体长臂缺失的报道较少，发生率约为1/1万，从q33到染色体末端的缺失较为常见，而4q13.1-13.2区域的缺失则更为少见。在已报道的4号染色体长臂中部缺失病例中，断点容易出现在4q13.1、4q13.2和4q13.3，但据笔者所知，目前还没有4q 13.1-4q 13.3。虽然报告病例的遗漏区域有所不同，但临床表现是有一定* * *。解密数据库中该综合征的临床表型包括智力低下、面部畸形、塌鼻、低耳、胃食管反流等。一些学者在研究4号染色体长臂的一些基因与疾病的关系方面取得了很大进展。EPHA5受体在个体发育中起重要作用。COOPER等研究表明，EPHA5与其配体相互作用，通过阻止和促进纹状体多巴胺神经元的释放来调节多巴胺能系统的轴突相互作用。GERLAI等研究表明，EphA5激活后，成年小鼠海马区微管蛋白的表达水平下调，表明EphA5及其配体在中枢神经系统轴突和树突的形成中起着重要作用。
本文认为，患者除了具有4q缺失综合征的共同特征外，还具有生长激素不完全缺乏和第二性征发育迟缓的特点。笔者在患者4q13.1-13.3的微缺失区搜索了在线人类孟德尔遗传数据库的49个基因，发现以下基因与该患者的表型相关。促性腺激素释放激素受体基因编码1促性腺激素释放激素受体，在性腺细胞、淋巴细胞、胸腺、卵巢和前列腺中高表达。该基因的突变可导致促性腺激素释放激素功能部分或全部丧失，从而导致性腺功能减退(MIM: 146110)或无精子症(MIM:228300)。MUC7编码唾液腺粘蛋白，主要表达于支气管和唾液腺。Muc7通过促进口腔细菌清除发挥免疫屏障作用，同时还具有辅助咀嚼、发音和吞咽的功能。剩下的泛素激活酶6、突触结合蛋白14和UGT2B基因家族(UGT2B17、UGT2B15、UGT2B10、UGT2B7、UGT2B11、UGT2B28B28和UGT2B4)都在。
本文作者报道了1例4q13.1-13.3杂合性缺失合并4p14和15q26.1平衡染色体易位伴精神发育迟滞。虽然作者不能完全排除染色体断裂处的基因中断对儿童表型的影响，但是，该患者在4Q13.3区域存在11.6 Mb的微缺失，而其父母没有这种缺失。这个区域在网上人类孟德尔遗传数据库中有多达49个基因，很多基因明显与患者的表型有关。因此，4q 13.1-4q 13.3微缺失导致的单次剂量不足更有可能是儿童的表型原因。但由于报道的病例较少，需要进一步明确该综合征的关键区域以及来源与表型的关系，还需要积累和分析更多的病例。SNP-array技术可以在亚显微水平上以高分辨率检测染色体畸变，因此在染色体微缺失/微重复检测方面具有很大优势，已成为检测不明原因精神发育迟滞和发育异常的重要手段。并且由于该技术准确定位了染色体断裂点，有利于基因型与表型关系的研究。